Les attaques des Sarrasins, en 836, et des Hongrois, en 900, sont successivement repoussées. En 991, Venise signe un traité commercial avec les Sarrasins, point de départ de la politique consistant à commercer avec les musulmans plutôt qu’à les combattre. Les croisades et le développement du commerce avec l’Asie qui s’ensuit font de Venise le plus grand centre de commerce avec l’Orient. La République tire largement profit de la partition de l’Empire byzantin, en 1204, et devient la puissance la plus importante de la région méditerranéenne. Le développement d’une riche aristocratie fournit l’occasion aux nobles de parvenir à une domination politique et, bien que Venise soit théoriquement une République, elle est dirigée, vers la fin du XIIIe siècle, par une oligarchie. Aux XIIIe et XIVe siècles, Venise est impliquée dans différentes guerres contre Gênes, sa principale rivale commerciale. Pendant la guerre de 1378-1381, Gênes est contrainte de reconnaître la suprématie de Venise. Des guerres de conquête permettent à la cité d’acquérir des territoires voisins et, à la fin du XVe siècle, ce petit État est la principale puissance navale du monde chrétien.

Au milieu du XVe siècle, le début des invasions ottomanes marque le déclin de la suprématie vénitienne. En 1497-1498, la découverte d’une route maritime vers les Indes en contournant le cap de Bonne-Espérance, par le navigateur portugais Vasco de Gama, accélère son déclin. En 1509, l’empereur Maximilien, le pape et le roi de France Louis XII s’associent contre Venise en formant la ligue de Cambrai. L’association est défaite l’année suivante, mais Venise, toujours en guerre contre les Ottomans aux XVIe et XVIIe siècles, s’affaiblit, perdant Chypre, prise en 1489, la Crète (1669) et ses comptoirs dans le Péloponnèse.