Em 1483, instalado em Milão, Leonardo trabalhou na composição de A Virgem Dos Rochedos, de que existem duas versões. Trabalhava muito os seus projectos e, em A Virgem, o ritmo da composição evidencia uma forma uterina, matriarcal, totalmente em harmonia com o tema, e em que mesmo os gestos das personagens apontam para um movimento circular. Em 1497 teria completado o fresco A Última Ceia, considerado um exemplo de penetração psicológica e de subtileza de expressão, mas que infelizmente chegou até aos nossos dias muito danificado.
Passou em Milão cerca de dezassete anos, trabalhando em projectos de arquitectura e de engenharia. Durante esse período fez muitos estudos anatómicos e tentou resolver os mais variados problemas científicos. Os planos, notas e esboços resultantes, deixou-os compilados em milhares de páginas. De volta a Florença em 1503, pintou a Mona Lisa e terá começado A Virgem e o Menino com Santa Ana. Viajou muito e finalmente instalou-se em França, sob a protecção de Francisco I, vindo a falecer em 1519.