La conquista del territorio la inició Rodrigo de Bastidas en 1501, quien llegó hasta la bahía de Cispatá en la desembocadura del río Sinú y se internó en el territorio hasta llegar al poblado indígena de Ayapel, en 1534. Más tarde, otros conquistadores como Alonso de Ojeda, Francisco Pizarro y Martín Fernández de Enciso recorrieron la parte interior del departamento y se inició la fundación de poblados como Purísima (1533), Chimá (1573), San Andrés de Sotavento (1600), Los Córdobas (1621) y Momil (1693). A estos poblados siguieron otros a lo largo del periodo colonial y en el siglo XIX, pero la colonización del territorio se hizo más intensa en el siglo XX, con la explotación de maderas, raicilla, caucho y pieles. Los bosques cedieron terreno para dar paso a las haciendas ganaderas y agrícolas, que desplazaron a las comunidades indígenas.