La région n’intéresse guère que des trappeurs et des chasseurs. En 1598, elle est décrétée partie intégrante de la Nouvelle-Espagne. Des missions jésuites sont fondées au cours de la première moitié du xviiie siècle pour évangéliser les Indiens. En 1776, les Espagnols établissent une garnison à Tucson. En 1821, l’Arizona devient une possession de la République fédérale du Mexique. À l’issue de la guerre américano-mexicaine (1846-1848), la partie de l’Arizona située au nord du rio Gila et le Nouveau-Mexique sont cédés aux États-Unis (traité de Guadalupe Hidalgo, 1848). La partie méridionale de l’Arizona est ultérieurement achetée par les États-Unis dans le cadre du Gadsden Purchase en 1853. En 1863, l’Arizona devient un territoire fédéral autonome. La région connaît de sanglantes révoltes indiennes. Elle n’est pacifiée qu’après de longues luttes contre les Apaches (1881-1886).